Otis Ray Redding nacque nella cittadina di Dawson in Georgia. Quando aveva cinque anni la sua famiglia si trasferì a Macon, sempre in Georgia. Cantava nel coro della Chiesa Battista di Vineville e divenne una specie di celebrità locale.

Nel 1960 Redding iniziò a girare il Sud insieme a Johnny Jenkins e i Pinetoppers. Quello stesso anno incise i suoi primi dischi, She's All Right e Shout Banalana, con questo gruppo, col nome di "Otis and The Shooters". Nel 1962 lasciò la sua prima traccia sulla scena discografica durante una sessione di registrazione di Johnny Jenkins, incidendo These Arms of Mine, una ballata composta da Redding stesso.

La canzone divenne un piccolo successo della Volt Records, una sussidiaria della famosa etichetta del "Southern soul" Stax, di Memphis nel Tennessee. Suo manager era Phil Walden.

Altre hit tra il 1964 e il 1966 furono Mr. Pitiful, I Can't Turn You Loose, Try a Little Tenderness, (I Can't Get No) Satisfaction (cover del famoso pezzo dei Rolling Stones), e Respect (in seguito grande successo di Aretha Franklin). Redding fu autore di molte delle sue canzoni, cosa inusuale per quel tempo, spesso con Steve Cropper (della band della Stax "Booker T & the MG's", che di solito fungevano da band di supporto per Otis in studio).

Il cantante soul Jerry Butler scrisse con lui un'altra hit, I've Been Loving You Too Long. Una delle sue poche canzoni ad ottenere un significativo successo commerciale e mainstream fu Tramp (1967) con Carla Thomas. In seguito, nel giugno di quello stesso anno, Redding suonò alla prima edizione del Monterey Pop Festival, in California, evento che rivestì una straordinaria importanza nella scena musicale statunitense. Va detto che il grande cantante fu l'unico rappresentante del R&B e del Soul americano ad essere invitato alla manifestazione, interamente dedicata al Rock.

Redding e altri sei compagni rimasero uccisi quando l'aereo su cui viaggiavano precipitò nel Lago Monona a Madison, nel Wisconsin, il 10 dicembre 1967.

Il fatto che (Sittin' on) the Dock of the Bay divenne in definitiva il maggior successo commerciale di Redding è piuttosto ironico, non solo perché fu pubblicata dopo la sua morte, ma anche perché la canzone è in effetti un significativo cambiamento stilistico rispetto al grosso dei suoi lavori precedenti.

Altri successivi dischi vennero pubblicati postumi, tra cui Hard to Handle (1968). I suoi figli Dexter e Otis III fondarono insieme al loro cugino Mark Locket il gruppo funk-disco "The Reddings" alla fine degli anni Settanta.

In Italia la città di Porretta Terme, sede dell'annuale Porretta Soul Festival - Tribute To Otis Redding gli ha dedicato una via.